Influence of pretreatment bacterial resistance to isoniazid, thiacetazone or pas on the response to chemotherapy of African patients with pulmonary tuberculosis: Co-operative Studies in East African Hospitals and Laboratories with the Collaboration of the East African and British Medical Research Councils*
Summary
The relationship between pretreatment bacterial sensitivity to isoniazid, thiacetazone or PAS and the progress of East African patients with pulmonary tuberculosis treated with either isoniazid plus thiacetazone or isoniazid plus PAS has been studied in co-operative controlled trials.
Patients were randomly allocated to treatment for one year, in-patients with isoniazid 200 mg. plus PAS (sodium salt) 10g daily, isoniazid 300 mg. plus thiacetazone 150 mg. daily, isoniazid 200 mg. plus thiacetazone 150 mg. daily or isoniazid 300 mg. plus thiacetazone 100 mg. daily and out-patients with isoniazid 200 mg. plus PAS (sodium salt) 10 g. daily or isoniazid 200 mg. plus thiacetazone 150 mg. daily.
A total of 558 patients who complied with the clinical criteria for admission and who completed six months of treatment were divided into 497 patients with isoniazid-sensitive organisms initially (the INH-sensitive group) and 61 patients with isoniazid-resistant organisms in one or both of their pretreatment cultures (the INH-resistant group). All of the INH-resistant group denied, having received previous antituberculosis chemotherapy on admission, but when the 32 in-patients were requestioned later, six admitted to previous treatment with isoniazid.
Moderate or greater radiographic improvement occurred during the first six months of treatment in 52% of the INH-sensitive group and in 36% of the INH-resistant group. Cavities became smaller or disappeared in 81% of the INH-sensitive group and in 69% of the INH-resistant group.
The smear and culture results at three months were similar in the INH-sensitive and the INH-resistant groups receiving PAS plus isoniazid, but were more frequently negative in the INH-sensitive group than in the INH-resistant group treated with isoniazid plus thiacetazone. A negative culture at six months was obtained from 83% of 176 INH-sensitive patients and 52% of 21 INH-resistant patients treated with 10 PH and from 72% of 304 INH-sensitive patients and 38% of 39 INH-resistant patients treated with isoniazid plus thiacetazone. Cultures at six months were more often resistant to the second drug used in treatment (PAS or thiacetazone) in the INH-resistant group than in the INH-sensitive group.
A negative culture at six months was obtained as often from the patients with pretreatment resistance to the two drugs used in treatment as from those with resistance only to isoniazid. The bacteriological progress of the patient was best associated with the proportion of the pretreatment strain growing on 0·2 μg./ml. isoniazid. less well associated with the proportion growing on 1.5 or 50μg./ml. and not associated with the minimal inhibitory concentration of isoniazid.
Considerable variation was found between patients in the thiacetazone sensitivity of their pretreatment strains. The progress of 228 patients with initially isoniazid-sensitive organisms during treatment with isoniazid plus thiacetazone was studied in relation to pretreatment thiacetazone sensitivity. Moderate or greater radiographic improvement occurred during the first six months of treatment in 64% of 72 patients with pretreatment minimal inhibitory concentrations (MICs) of 1·0 μg./ml. thiacetazone or less, in 58% of 83 patients with MICs of 1·1–2·0 μg./ml. in 51% of 53 patients with MICs of 2·1–4·0 μg./ml., and in 22% of nine patients with MICs of more than 4·0 μg./ml. The corresponding proportions yielding a negative culture at six months were 79% of 75 patients, 75% of 87 patients, 68% of 53 patients and 50% of 10 patients, respectively. Similar associations were found between pretreatment sensitivity to thiacetazone and other measures of progress, namely, the emergence of isoniazid resistance at three months and at six months, and the classification of the bacteriological status of the patients at twelve months.
Initial PAS sensitivity was investigated in 215 patients with initially isoniazid-sensitive organisms who were treated with PAS plus isoniazid in four chemotherapy studies in East Africa. PAS resistance was found in a pretreatment culture from 19 patients, but it was often not confirmed in further tests on the same culture in the same or in a different laboratory.
The progress of the patients during treatment was similar in those with a PAS-resistant pretreatment culture and in those with sensitive cultures. Sporadic unconfirmed resistant results were obtained more often from East African than from British strains and it is suggested that strains of Indian origin which are known to have these characteristics, are sometimes present in East Africa.
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(1959) - East African/British Medical Research Council Isoniazid Investigation
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(1960)
Cited by (12)
The value of in vitro drug activity and pharmacokinetics in predicting the effectiveness of antimycobacterial theraphy: A critical review
1997, American Journal of the Medical SciencesMarked increases in case rates of drug-resistant tuberculosis and nontuberculous mycobacterial infections have brought renewed urgency to the development of new treatment regimens for mycobacterial infections. Preclinical data, such as in vitro measures of drug activity and pharmacokinetics, are used in the design of new treatment regimens. This review surveys the extensive published clinical experience concerning the treatment of drug-susceptible tuberculosis to evaluate the use of these preclinical measures in predicting clinical outcomes of antimycobacterial therapy. In vitro measures of drug activity predict the potency of a drug to prevent the emergence of resistance to other antimycobacterial drugs but do not predict the sterilizing activity of a drug or the activity of drug combinations. In vitro measures of drug activity do not allow reliable predictions of the level at which an organism should be considered resistant. Assays of drug penetration in tissues and activity against intracellular bacilli add modestly to the predictive value of in vitro measures of drug activity but still do not predict sterilizing activity. In contrast, animal models of tuberculosis have predicted relative drug potency (including sterilizing activity), the efficacy of multidrug regimens, and the duration of therapy needed. Despite pharmacokinetic parameters that would suggest the need for multiple doses per day, all of the first-line antituberculous drugs are active when given as infrequently as twice weekly. It is difficult to predict the efficacy of therapy for an intracellular pathogen that has the capacity for dormancy. Better in vitro models are needed, particularly ones that predict sterilizing activity.
A case of resistant tuberculosis
1990, TubercleWe report a case of multiple drug-resistant pulmonary tuberculosis, in which treatment with two second line chemotherapy regimens was inadequate. Despite in-vitro sensitivity to ciprofloxacin the patient remained sputum positive with Mycobacterium tuberculosis after 11 months.
New ultraviolet, colorimetric and fluorimetric methods are described for the determination of thiacetazone concentrations down to 0.3–0.6 μg/ml in serum and urine. Similar results were obtained when the different methods were applied to sera from patients being treated with thiacetazone-containing regimens. Peak thiacetazone serum concentrations were approximately proportional to dosage when single doses of 150 to 600 mg thiacetazone were given.
The thiacetazone serum concentrations of Chinese, Indian and Malay tuberculous patients from Singapore who were being treated with daily regimens containing 150 mg thiacetazone were similar and were unaffected by concomitant administration of a vitamin and antihistamine supplement or by streptomycin. The urinary excretion of un-changed thiacetazone by tuberculous patients in Singapore and Kenya averaged about 20 per cent of the dose. Significant deacetylation of the drug was not detected.
Slide culture sensitivity tests showed that strains from 12 Kenyan patients were considerably more sensitive to thiacetazone than strains from 107 Hong Kong patients. However, a concentration of 0.4 μg/ml completely inhibited all of the Kenyan strains and partially inhibited 77 per cent of the Hong Kong strains.
From consideration of the results of clinical trials of regimens of isoniazid and thiacetazone, the minimal concentration of thiacetazone in the lesions necessary to prevent the emergence of isoniazid resistance appeared to be about 0.4 μg/ml in E. Africa and Hong Kong. It is suggested that the efficacy of thiacetazone-containing regimens is dependent not only on the characteristics of tubercle bacilli (sensitivity and virulence) but also on the defence mechanisms of the patient.
Before such a regimen is introduced for wide scale use in a new area, its efficacy should first be established by means of a controlled clinical trial.
De nouvelles methodes ultraviolette, colorimétrique et fluorométrique pour la mesure des concentrations sériques et urinaires de thiacétazone jusqu'à 0,3 et 0,6 μg/ml sont décrites. Des résultats similaires ont été obtenus quand ces différentes méthodes ont été appliqueés à des serums de malades traités par des régimes thérapeutiques contenant de la thiacétazone. Le pic des concentrations sériques de thiacétazone a été à peu près proportionnel au dosage quand des doses individuelles de 150 à 600 mg de thiacétazone ont été données.
Les concentrations seriques de thiacétazone trouvées chez des malades tuberculoux Chinois, Indiens et Malais de Singapour, traités par des régimes quotidiens contenant 150 mg de thiacétazone ont été semblables et ne furent pas affectées par l'administration concommittente d'un supplément en vittamine et antihistamine ou par la streptomycine. L'excrétion urinaire de thiacetazone intacte par les malades tuberculeux a Singapour et au Kenya représentait en moyenne 20% de la dose. Une désacétylation significative de la drogue n'a pas été décelée.
Des tests de sensibilité par cultures sur lames ont montré que les souches de 12 malades du Kenya étaient beaucoup plus sensibles à la thiacétazone que les souches de 107 malades de Hong-Kong. Cependant une concentration de 0,4 μg/ml a completement inhibé la totalité des souches du Kenya et seulement partiellement 77% des souches de Hong-Kong.
L'étude des résultats dèssais cliniques avec des régimes comportant isoniazide et thiacétazone suggére que la concentration minimale de thiacétazone dans les lésions nécessaire pour prévenir l'émergence de la résistance à l'isoniazide semble être 0,4 μg/ml en Afrique de l'est et a Hong-Kong. Ceci suggére que l'efficacité des régimes thérapeutiques contenant de la thiacétazone dépends non seulement des caractéristiques des bacilles tuberculeux (sensibilité ou virulence) mais aussi des mécanismes de défence du malade.
Avant qu'un tel régime thérapeutique soit introduit sur une large échelle dans une nouvelle zone, son efficacité devrait être établie par un essai clinique contrôlé.
Se describen nuevos métodos ultravioletas, colorimétricos y fluorimétricos para determinar la concentración de thiocetazona en suero y orina por debajo de 0.3–0.6 μg/ml. Se obtuvieron resultados similares cuando les diferentes métodos se aplicaron en sueros de pacientes tratados con esquemas que contenian thioacetazona. La concentracion pico de thioacetazona en el suero era aproximadamente proporcional a la dosis cuando se daba thioacetazona entre 150 a 600 mg en dosis única.
Las concentraciones séricas de thioacetazona en pacientes tuberculosos chinos, indios y malayos de Singapur trados con esquemas diarios que contenian 150 mg de thioacetazona eran similares y no se modificaban por la administración concomitante de vitaminas, antihistaminas o estreptomicina. La excreción urinasia de thioacetazona integra por pacientes tuberculosos en Singapur y Kenya osciló en el 20% de la dosis. No se detectó una desacetilación manifiesta de la droga.
Los test de sensibilidad en lámina mostraron que las cepas de 127 pacientes de Kenya eran mas sensibles a la thioacetazona que las cepas de 107 pacientes de Hong Kong. Sin embargo, una concentración de 0,4 μg/ml inhibia completamente todas las cepas de Kenya e inhibía parcialmente el 77 % de las cepas de Hong Kong.
De acuerdo con los resultados de ensayos clinicos en esquemas con isoniazida y thioacetazona la concentracion minima de thioacetazona a nivel del foeo necesaria para prevenir la aparición de resistencia a la isoniazida parece ser alrededer de 0,4 μg/ml en Africa Oriental y Hong Kong. Se sugiere que la eficacia de los esquemas que contienen thioacetazona depende no solo de las característieas del bacilo (sensibilidad y virulencia) sino también de los mecanismos de defensa del paciente.
Antes de introducir un esquema de este tipo para use en gran escala en una nueva región es necesario establecer primero su eficacia por medio de un ensayo clinico controlado.
Beschrieben werden neue kolorimetrische and fluorimetrische Methoden sowie solche mit UV-Licht zur Bestimmung der Thiazetazonkonzentration im Serum and Urin im Bereich von 0.3–0.6 μg/ml. Gleiche Ergebnisse wurden erhalten, wenn mit den verschiedenen Methoden die Seren von Patienten untersucht wurden, die mit Regimen unter Einschluβ von Thiazetazon behandelt wurden. Die maximale Serumkonzentration von Thiazetazon war ungefahr proportional zu Einzeldosen von 150 bis 600 mg Thiazetazon.
Die Serumkonzentration von Thiazetazon war bei Chinesen, Indern and Malaien mit Tuberkulose gleich hoch, wenn sie mit 150 mg Thiazetazon entbaltenden Regimen behandelt wurden. Zusätzliche Gaben von Vitaminen, Antihistamin oder Streptomyzin blieben ohne Einfluβ. Im Urin wurden bei Patienten in Singapur and Kenia ungefähr 20 der verabreichten Dosis unverändert ausgeschieden. Eine Deazetylierung nennswerten Umfangs lieβ sich nicht festellen.
Sensibilitätsprüfungen mit Objektträgerkulturen ergaben, daβ die Stämme von 12 Patienten aus Kenia wesentlich stärker gegen Thiazetazon empfindlich waren als die von 107 Patienten aus Hongkong. Mit einer Konzentration von 0,4 μg/ml wurden alle Stamme aus Kenia vollständig and 77% der Stämme aus Hongkong partiell gehemmt.
Wenn man von den Ergebnissen klinischer Studien mit Isoniazid and Thiazetazon ausgeht, so dürfte die minimale Thiazetazonkonzentration, mit der das Auftreten einer Isoniazidresistenz verhindert werden kann, bei etwa 0,4 μg/ml sowohl in Ostafrika als auch in Hongkong liegen. Es wird die Auffassung vertreten, daβ die Wirksamkeit eines Regimes mit Thiazetazon nicht nur von den Eigenschaften der Tuberkulosebakterien (Empfindlichkeit and Resistenz) abhängt sondern auch von der Abwehrlage des Patienten.
Ehe ein derartiges Regime auf breiter Basis in einem neuen Bereich eingeführt wird, sollte seine Wirksamkeit zuvor durch eine kontrollierte Therapiestudie erwiesen werden.
This report gives the findings over 1 year of an investigation into the role of thiacetazone-containing regimens in pulmonary tuberculosis in Singapore.
Three regimens were allocated at random to newly-diagnosed patients with smear-positive disease.
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SH/H Streptomycin 1 g. daily plus isoniazid 300 mg. daily for 6 months followed by isoniazid 300 mg. daily.
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STH/TH Streptomycin 1 g. daily plus thiacetazone 150 mg. plus isoniazid 300 mg. daily for 6 months followed by thiacetazone 150 mg. plus isoniazid 300 mg. daily.
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TH Thiacetazone 150 mg. plus isoniazid 300 mg. daily.
A total of 114 SH/H, 94 STH/TH and 78 TH patients were eligible for the therapeutic comparison at 1 year.
At 6 months 100% SH/H, 98% STH/TH and 76% TH patients were culture negative as were 97%, 99% and 69% respectively at 12 months.
The proportions of patients with isoniazid-resistant strains at 12 months were 3% of the SH/H, 5% of the STH/TH and 27% of the TH regimen. There was practically no evidence of the emergence of streptomycin resistance in the SH/H or STH/TH regimens, but some evidence of lowered susceptibility to thiacetazone in the TH regimen.
At 1 year 99% of the SH/H, 100%. of the STH/TH and 65% of the TH patients had a favourable bacteriological response to treatment. Age, extent of disease and thiacetazone sensitivity were related to response in the TH regimen.
Side-effects were reported in 64% of the 131 SH/H, 91% of the 128 STH/TH and 72% of the 100 TH patients, a major interruption (of 7 days or more) occurring in 15%, 34% and 19% respectively and treatment was changed for side-effects in 1%, 9% and 4%. Rashes occurred in 27% of the SH/H, 57% of the STH/TH and 49% of the TH patients and dizziness or giddiness in 32%, 54% and 13% respectively. Most side-effects were reported in the first 3 months. The frequency of side-effects on the thiacetazone-containing regimens was similar in patients of Chinese, Malay and Indian origin.
If all patients are considered at 1 year, assessing bacteriological response for patients who continued on the regimen and those with pretreatment drug resistance, but assessing patients who had treatment changed for toxicity as failures of the regimen, 6% of the SH/H, 8% of the STH/TH and 40% of the TH patients had an unfavourable response to treatment.
It is concluded that neither of the thiacetazone-containing regimens has a role in the routine treatment of newly-diagnosed patients with pulmonary tuberculosis in Singapore, the STH/TH regimen because it is toxic, and the TH regimen because it is both therapeutically ineffective and toxic.
Ce rapport consigne les résultats d'une ensuête faite à Singapour et couvrant une période d'I an, sur les régimes thérapeutiques contenant du thiacétazone pour le traitement de la tuberculose pulmonaire.
Trois régimes ont été attribués au hasard à des malades récemment dépistés et présentant des expectorations positives à l'examen direct.
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SH/H Streptomycine 1 g par jour plus isoniazide 300 mg par jour pendant 6 mois suivi d'isoniazide 300 mg par jour.
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STH/TH Streptomycine 1g par jour plus thiacétazone 150 mg plus isoniazide 300 mg par jour pendant 6 mois suivi par thiacétazone 150 mg et isoniazide 300 mg par jour.
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TH Thiacétazone 150 mg plus isoniazide 300 mg par jour.
Au total, les résultats thérapeutiques après I an de 114 SH/H, 94 STH/TH et 78 TH ont pu être comparés.
Après 6 mois, 100% des malades SH/H, 98% des STH/TH et 76% des TH ont présenté des cultures négatives et, après 12 mois respectivement 97%, 99% et 69%.
La proportion des malades ayant une souche isoniazido-resistance après 12 mois a été de 3% des malades du groupe SH/H, 5% des STH/TH et 27% des TH. Il n'y a eu pratiquement aucun signe évident d'apparition d'une résistance à la streptomycine dans les régimes SH/H ou STH/TH, mais, l'apparition d'une sensibilité diminuée au thiacétazone dans le groupe thérapeutique TH.
Après 1 an, 99% des SH/H, 100% des STH/TH et 65% des TH ont répondu favorablement au traitement. L'âge du malade, la gravité des lésions ainsi que la sensibilité au thiacétazone ont influencé la réponse au traitement chez les malades du groupe TH.
Des effets secondaires ont été notés chez 64% des 131 malades SH/H, 91% des 128 STH/TH et 72% des 100 TH, une interruption majeure du traitement (de 7 jours ou plus), intervenant respectivement dans 15%, 34% et 19% des malades, et un changement de traitement pour intolérance respectivement dans 1%, 9% et 4%. Des éruptions sont apparues chez 27% des SH/H, 57% des STH/TH et 49% des TH, tandis que des étour-dissements et des vertiges sont apparus respectivement chez 32%, 54% et 13% des malades. La plupart de ces signes sont apparus au cours des 3 premiers mois. La fréquence de esc intolérances chez les malades traités par la thiacetazone était semblable chez les malades venant de Chine, de Malaise ou des Indes.
Considérant les résultats de tous les malades après 1 an, en évaluant les résultats bactériologiques des malades qui ont continué le traitement et de ceux présentant une résistance avant traitement, mais en évaluant comme échecs thérapeutiques ceux dont le traitement a été changé par suite de toxicité, 6% des malades du groupe SH/H, 8% du groupe STH/TH et 40% du groupe TH ont répondu d'une façon défavorable au traitement.
En conclusion, aucun des régimes thérapeutiques contenant du thiacétazone ne peut être utilisé dans un traitement de routine de tuberculeux pulmonaires récemment dépistés à Singapour, ni le régime thérapeutique STH/TH à cause de sa toxicité, ni le régime TH parcequ'il est à la fois toxique et innefficace sur le plan thérapeutique.
Se informan en esta comunicación los hallazgos de una investigación sobre régimenes que contienen thioacetazona para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar en Singapur.
Se aplicaron al azar tres regímenes a pacientes recientes, con bacilos copia positiva.
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SH/H Estreptomicina 1 g. por dia, con Isoniazida 300 mg diarios durante 6 meses, seguidos de Isoniazida sola, 300 mg diarios.
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STH/TH Estreptomicina 1 g diario con Thioacetazona 150 mg diarios con Isoniazida 300 mg diarios durante 6 meses, seguidos de Thioacetazona 150 mg diarios con Isoniazida 300 mg diarios.
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TH Thioacetazona 150 mg diarios con Isoniazida 300 mg diarios.
Se eligieron 114 SH/H, 94 STH/TH y 78 TH para la comparación terapéutica al cabo de un afio.
A los 6 meses, el 100% de SH/H, el 98% de STH/TH y el 76%. de TH tenían cultivos negativos, y a los 12 meses, el 97%, 99% y 69%, respectivamente.
A los 12 meses la proporción de pacientes con cepas Isoniazido-resistentes era el 3% para SH/H, el 5% para STH/TH y el 27% para TH. No hubo evidencia de la aparición de resistencia a la Estreptomicina en los grupos SH/H ó STH/TH, pero se tuvo la impresión de una menor susceptibilidad a la Thioacetazona en el grupo TH.
Al cabo de un año, el 99% del grupo SH/H, el 100% del grupo STH/TH y el 65% del grupo TH mostraron una respuesta bacteriológica favorable. En el grupo TH la edad, la extensión de las lesiones y la sensibilidad a la Thioacetazona estubieron relacionadas con la respuesta terapéutica.
Hubo manifestaciones colaterales en el 64% de 131 SH/H, en el 91% de 128 STH/TH y en el 72% de 100 TH; se debió interrumpir el tratamiento (7 días ó mds) en el 15%, 34 y 19%, respectivamente, y se debió cambiar en el 1%, 9% y 4%. Hubo rashes en el 27% del grupo SH/H, en el 57% del grupo STH/TH y en el 49% del grupo TH, y vértigos en el 32%, 54% y 13% respectivamente. La mayoría de las manifestaciones colaterales se presentaron en los prime ros 3 meses. La frecuencia de estas manifestaciones en los regímenes con Thioacetazona fué similar en los pacientes de origen chino, malayo o indio.
Considerando el total de los pacientes al cabo de un año, incluyendo la respuesta bacteriologica de los que continuaron en el regimen y de los pue tenían resistencia primaria, pero considernado como fracasos a los pacientes que debieron cambiar el esquema por toxiciad, el 6% de los SH/H, el 8% de los STH/TH y el 40% de los TH tuvieron una respuesta desfavorable.
Se concluye que ninguno de los regímenes que contiene Thioacetazona puede aplicarse como rutina para los tuberculosis nuevos en Singapur, el regimen STH/TH porque es tóxico y el regimen TH porque es ineficaz y tóxico.
Dieser Bericht betrifft die Ergebnisse einer eingehenden Untersuchung über die Bedeutung einiger Thiacetazon-enthaltender Regime für die Behandlung der Lungentuberkulose in Singapur.
Patienten mit neu diagnostizierter, im Ausstrich positiver Erkrankung wurden nach Zufallsregeln auf drei Regime verteilt:
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SH/H 1g Streptomyzin täglich plus 300 mg Isoniazid täglich über 6 Monate, danach 300 mg Isoniazid täglich
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STH/TH 1 g Streptomyzin täglich plus 150 mg Thiacetazone plus 300 mg Isoniazid täglich über 6 Monate, danach täglich 150 mg Thiacetazon plus 300 mg Isoniazid
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TH 150 mg Thiacetazon plus 300 mg Isoniazid täglich.
Insgesamt konnte der Erfolg nach einem Jahr bei 114 Patienten der Gruppe SH/H, 94 aus STH/TH und 78 aus TH beurteilt wurden.
Nach 6 Monaten waren 100% aus SH/H, 98% aus STH/TH and 76% aus TH i n der Kultur negativ, nach 12 Monaten 97%, 99% and 69% dieser Gruppen.
Gegen Isoniazid waren resistent nach 12 Monaten 3% aus SH/H, 5% aus STH/TH und 27% aus TH. Es gab praktisch keine Resistenz gegen Streptomyzin in der SH/H= und STH/TH=Gruppe, aber Hinweise für eine verminderte Empfindlichkeit gegen Thiacetazon in der TH=Gruppe.
Nach einem Jahr hatten 99% aus SH/H, 100% aus STH/TH und 65% aus TH bakteriologisch günstig auf die Behandlung angesprochen. Alter, Ausdehnung der Erkrankung und Thiacetazon-Empfindlichkeit waren von Bedeutung für den Erfolg mit dem TH-Regime.
Nebenwirkungen wurden berichtet bei 64% der 131 SH/H=Fälle, 91% der 128 STH/TH=Falle und 72% der 100 TH=Fälle. Eine Unterbrechung von 7 oder mehr Tagen war bei 15%, 34% und 19% erforderlich, eine Anderung der Behandlung wegen Nebenwirkungen in 1%, 9% and 4%. Ein Exanthem trat auf bei 27% (SH/H), 57% (STH/TH) und 49% (TH), Schwindel bei 32%, 54% und 13%. Die meisten Nebenwirkungen wurden in den ersten 3 Monaten beobachtet. Unter Thiacetazonbehandlung traten Nebenwirkungen in gleicher Häufigkeit bei Chinesen, Malayen und Indern auf.
Wenn man alle Patienten berücksichtigt, die ihre Behandlung ein Jahr lang durchführten, vorbestehende Resistenz mit einbezieht, so müssen als Therapieversager (wenn man Wechsel des Medikaments wegen Toxizität mit dazu rechnet) 6% aus SH/H, 8% aus STH/TH and 40% aus TH gelten.
Keines der Thiacetazon enthaltenden Regime ist in Singapur für die Routinebehandlung von Erstfällen mit Lungentuberkulose geeignet: das STH/TH-Regime ist zu toxisch, das TH-Regime zu toxisch and zu wenig wirksam.
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Isoniazid with thiacetazone (thioacetazone) in the treatment of pulmonary tuberculosis in East Africa-fifth investigation
1970, TubercleA comparison of one year of treatment has been made for the following four regimens, allocated at random, to East African patients with acute, extensive, bacteriologicallypositive pulmonary tuberculosis:
- 1.
TH:Thiacetazone 150 mg. plus isoniazid 300 mg. daily in a single tablet.
- 2.
S2:The above tablet with an initial two weeks of daily streptomycin 1 g.
- 3.
S4:The above tablet with an initial four weeks of daily streptomycin 1 g.
- 4.
S8:The above tablet with an initial eight weeks of daily streptomycin 1 g.
There were 147 TH, 161 S2, 159 S4 and 162 S8 patients with drug-sensitive infections eligible for the analysis. The pretreatment distribution of the severity of disease was similar for the four series.
At 12 months 89 % of 136 TH, 90 % of 153 S2, 91 % of 152 S4 and 90 % of 153 S8 patients had moderate or greater radiographic improvement and cavitation had disappeared in 55% of 122 TH, 62% of 141 S2, 59% of 145 S4 and 55% of 137 S8 patients with initial cavitation.
At six months 85 % of the TH, 90 % of the S2, 95 % of the S4 and 97 % of the S8 patients were culture negative and at 12 months the proportions were 88 %, 89 %, 93 % and 96% respectively.
At 12 months isoniazid resistance was found in 10 % of the TH, 10 % of the S2, 5 % of the S4 and 3% of the S8 patients. For all practical purposes, no streptomycin resistance emerged during treatment but thiacetazone resistance emerged in the TH and S2 and possibly in the S4 series.
At 12 months 88 % of 147 TH, 90 % of 161 S2, 94 % of 159 S4 and 96 % of 162 S8 patients had a favourable response to treatment, a statistically-significant trend.
Drug toxicity occurred in 5 % of the TH, 5 % of the S2, 4 % of the S4 and 9 % of the S8 patients. Giddiness occurred in 0·5%, 0·5%, 0·0% and 4·9% respectively.
It is concluded that the eight weeks of daily streptomycin produced a substantial benefit and the four weeks and two weeks supplements decreasingly less benefit.
Une comparaison a été faite entre quatre régimes thérapeutiques d'un an appliqués après randomisation à des patients d'Afrique orientale présentant une tuberculose pulmonaire severe, étendue, positive bactériologiquement. Ces quatre régimes th érapeutiques étaient les suivant:
- 1.
TH:Thiacetazone 150 mg. plus isoniazide 300 mg. par jour et en un seul comprimé.
- 2.
S2:Le régime ci dessus aver une phase initiale de deux semaines avec 1 g. par jour de streptomycine.
- 3.
S4:Le premier régime avec une phase initiale de quatre semaines avec I g. par jour de streptomycine.
- 4.
S8:Le premier régime avec une phase initiale de quatre semaines avec 1 g. par jour de streptomycine.
Les malades infectés par des bacilles sensibles aux drogues administrées et avant été analysés, se répartissaient de la façon suivante: 147 TH, 161 S2, 159 S4 et 162 S8. La répartition selon la gravité des cas, avant traitement, était semblable pour les quatre séries.
Aprés 12 mois 89 % de 136 TH, 90 % de 153 S2, 91 % de 152 S4 et 90 % de 153 S8, Présentaient une amelioration radiologique, modérée ou plus nette. Les cavernes avaient disparu chez 55 % des 122 malades TH, 62 % des 141 S2, 59 % des 145 S4 et 55 % des 137 S8 initialement cavitaires.
Aprés six mois, 85% des TH, 90% des S2, 95% des S4 et 97% des S8 présentaient une culture negative tandis qu'après 12 mois les proportions respectives étaient de 88%;, 89%, 93% et 96%.
Aprés 12 mois une resistance a l'isoniazide a été trouvée chez 10% des malades TH. 10% des S2, 5% des S4 et 3% des S8. A toutes fins utiles, aucune résistance à la streptomycine n'apparut pendant le traitement tandis que des resistances au thiacetazone apparurent dans les séris TH et S2 et peut être dans la série S4.
Au bout de 12 mois, 88% parmi 147 malades de la série TH, 90% de 161 S2, 94% de 159 S4 et 96% de 162 S8 ont répondu favorablement au traitement. Cette tendance est statistiquement significative.
Une intolérance aux drogues s'est produite chez 5% des malades Th, 5% des S2, 4% des S2, 4 % des S4 et 9 % des S8. Des vertiges ont été notes chez respectivement 0,5 0,5 %, 0,0 % et 4,9 % des quatre groupes therapeutiques.
On peut conelure qu'un traitement initial quotidien de huit semaines par la streptomycine apporte un benefice substantiel et que pour des traitements initiaux de quatre et deux semaines le benefice apporté décroit progressivement.
Se compararon cuatro esquemas terapéuticos de un año de duración, en pacientes de Africa Oriental, seleccionados al azar, atacados de tuberculosis pulmonar con baciloscopía positiva. Los esquemas fueron:
- 1.
TH:Thioacetazona 150 mg con isoniazida 300 mg, diarios, en una tableta.
- 2.
S2:La tableta descripta arriba, con dos semanas iniciales de I g de estreptomicina diario.
- 3.
S4:La misma tableta, con cuatro semanas iniciales de 1 g. de estreptomicina diario.
- 4.
S8:La misma tableta, con ocho semanas iniciales de l g. estreptomicina diario.
Hubo 147 TH, 161 S2, 159 S4, y 162 S8 con bacilos sensibles a las drogas que se incorporaron a la encuesta. La gravedad de la enfermedad antes del tratamiento fué similar en los 4 grupos.
A los 12 meses, el 89 % de 136 TH, el 90 % de 153 S2, el 91 % de 152 S4 y el 90 % de 153 S8 tenian mejoria radiológica moderada o intensa, y las cavernas habian desaparecido en el 55% de 122 TH, en el 62% de 141 S2, en el 59% de 145 S4 y en el 55% de 137 S8.
A los 6 meses, el 85% de los casos TH, el 90% de S2, el 95% de S4 y el 97% de S8 tenían cultivos nevativos, y a los doce meses las proporciones eran 88%, 89%, 93%, y 96% respectivamente.
A los 12 mese se halló resistencia bacilar a la isoniazida en el 10% del grupo TH, en el 10% de S2, en el 5% de S4 y en el 3% de S8. En ningun caso apareciresistencia a la estreptomicina pero aperició resistencia a la thioacetazona en los Th, S2 y probablemente en S4.
A los 12 meses, el 88% de 147 TH, el 90% de 161 S2, el 94% dde 159 S4 y el 96% de 162 S8 presentaron una respuesta favorable al tratamiento, resultado estadstacemente significativo.
Hubo drogo-toxicidad en el 5% del grupo TH, 5% de S2, 4% de S4 y 9% S8. Aparecieron vértigos en el 0,5%, 0,5%, 0% y 4,9% respectivamente.
Se concluye que las semanas de estreptomicina diaria produjeron evidentes beneficios y que la estreptomicina suministrada durante cuatro y dos semanas diarias fué menos eficaz.
Die Ergebnisse einer einjährigen Behandlung von zufällig ausgewählten ostafrikanischen Patienten mit akuter, ausgedehnter, bakteriologisch positiver Lungentuberkulose mit folgenden vier Regimen werden miteinander verglichen:
- 1.
TH:Thioacetazon 150 mg plus 300 mg täglich, in einer Tablette.
- 2.
S2:Diese Tablette zuzuglich anfangs zwei Wochen täglich 1 g Streptomyzin.
- 3.
S4:Diese Tablette zuzuglich anfangs vier Wochen taglich 1 g Streptomyzin.
- 4.
S8:Diese Tablette zuzuglich anfangs acht Wochen täglich 1 g Streptomyzin.
Für die Analyse stehen in TH 147, in S2 161, in S4 159 and in S8 162 Patienten mit sensiblen Erregern zur Verfügung. Der Schweregrad der Erkrankung vor Behandlungsbeginn war in allen vier Serien gleich.
Nach 12 Monaten wiesen 89 % der 136 TH-Fälle, 90 % der 153 S2-Fälle, 91 % der 152 S4-Fälle and 90% der 153 S8-Fälle eine mäβige bis gröβere Verbesserung des R6ntgenbefundes auf. Kavernenschwund war bei 55 % der 122 TH-, 62 % der 141 S2-, 59 % der 145 S4- and 55 % der 137 S8-Patienten mit Kaverne im Beginn erreicht.
Nach 6 Monaten waren 85 % in TH, 90 % in S2, 95 % in S4 and 97 % in S8 kulturell negativ. Nach 12 Monaten lauteten these Ouoten 88 %, 89 %, 93 % und 96 %.
Nach 12 Monaten fand sick Isoniazidresistenz in 10% in TH, 10% in S2, 5% in S4 und 3% in S8. Praktisch wichtig ist, daβ keine Streptomyzinresistenz auftrat. Thioacetazonresistenz entwickelte sich in TH and S2 and möglicherweise in S4.
Nach 12 Monaten zeigten 88 % von 147 TH-, 90 % von 161 S2-, 94 % von 159 S4- und 96 % von 162 S8-Patienten ein günstiges Behandlungsergabnis, ein statistisch signifikantes Resultat.
Zu Arzneimittelnebenwirkungen kam es in TH bei 5 %, S2 in 5 %, S4 in 4 % and S8 in 9 %. Schwindel trat bei 0,5 %, 0,5 %, 0,0 % and 4,9 % auf. Es wird gefolgert, daβ die tägliche Streptomyzingabe über acht Wochen einen entscheidenden Vorteil bedeutet, zusätzliche Gabe über vier oder zwei Wochen nur einen entsprechend geringeren Nutzen bringt.
- 1.
A comparison has been made of 311 patients in a Survey who were bacteriologically positive on smear and culture and treated by the routine treatment services of Kenya in 1964/1965 with thiacetazone plus isoniazid (TH) or the same regimen supplemented by streptomycin (STH) and the results for 283 comparable patients similarly treated in Kenya, but in two preceeding controlled clinical trials (the Trial).
There were no important differences in the pretreatment distributions of the Survey and Trial patients. Between 11 and 14 months, 50 % of the Survey and 88 % of the Trial patients had a follow-up assessment, all of the latter and 32 % of the former being assessed at 12 months.
In the first year there were 19 (6 %) deaths in the Survey and seven (2 %) deaths in the Trial and 18 (6 %) and 12 (4 %) respectively were permanently lost from observation.
At one year, 70 % of the 89 Survey patients and 78 % of the 172 Trialpatients on the TH regimen who were assessed between 11 and 14 months were culture negative, the corresponding findings for the STH regimen being 76 % of 86 and 96 % of 85.
A higher proportion of patients had shorter courses of chemotherapy in the Survey than in the Trial, 19 % and 4 % respectively on the TH regimen having less than a six-month course. In the Survey and the Trial both for the TH and the STH regimens there was an association between culture negativity and the duration of treatment with the TH regimen. A multiple regression analysis in the Survey population demonstrated that this duration was the most important factor affecting the response for both regimens and that the duration of streptomycin in the Survey was not of prognostic importance.
It is concluded that the benefit conferred by an initial course of streptomycin in the conditions of a controlled clinical trial was not obtained by the Survey patients receiving streptomycin, because of an inadequacy of intake of the TH regimen in the continuation phase of chemotherapy.
Il a été fait une comparaison entre 311 malades d'une Enquête, bactdriologiquement positifs au frottis et a la culture et traités par le treaement de routine des services du Kenya (1964/1965) avec thiacétazone plus isoniazide (TH) et le même r6gime renforcé par streptomycin (STH) et les résultats obtenus chez 283 malades comparables, également traités au Kenya, mais dans deux essais cliniques contrôlés (l'Essai).
Il n'y avait pas de différence importante dans les distributions avant traitement des malades de l'Enquête et de l'Essai. Entre 11 et 14 mois, 50 % des malades de I'Enquête et 88 % des malades de I'Essai ont eu un bilan de surveillance, tous ces derniers et 32 % des premiers ayant eu le bilan a 12 mois.
Dans la premiere année il y eut 19 morts (6 %) dans l'Enquête et sept (2 %) dans l'Essai, tandis que 18 (6%) et 12 (4%) respectivement étaient perdus définitivement pour l'observation.
A un an, 70 % des 89 malades de l'Enquête et 78 % des 172 malades de l'Essai ayant le régime TH et ayant eu un bilan entre 11 et 14 mois, avaient des cultures negatives, les chiffres correspondants pour le r6gime STH dtant de 76 % sur 86 malades et 96 % sur 85.
Une plus grande proportion de malades de I'Enquête a eu un temps plus court de chimiothérapie que dans l'Essai, 19 % et 4 % respectivement du r6gime TH ayant moins de six mois de traitement. Dans l'Enquête comme dans l'Essai pour les deux regimes TH et STH la négativation des cultures dtait associée a la durée du traitement avec la régime TH. Une analyse de régression multiple dans le population de l'Enquête a ddmontr& que c'était le facteur le plus important affectant la réponse pour les deux regimes et que la durée de la streptomycine ne présentait pas une importance pronostique dans l'Enquête.
On peut en conclure que le bénéfice conféré par un traitement initial de streptomycine dans les conditions d'un essai clinique contrôlé n'était pas obtenu pour les malades de l'Enquête recevant de la streptomycine, en raison de la façon inadequate de la prise du régime TH dans la phase secondaire de chimiothérapie.
Verglichen werden die Ergebnisse bei 311 Routinefallen, die im Ausstrich and in der Kultur bakteriologisch positiv waren and durch die üblichen Behandlungsdienste in Kenia (1964/1965) mit Thioacetazon plus Isoniazid (TH) oder mit diesen Präparaten zuzüglich Streptomycin (STH) behandelt wurden, mit denen bei 283 vergleichbaren Patienten, die ähnlich aber im Rahmen von zwei kontrollierten Studien behandelt wurden.
Es gab keine nennenswerten Unterschiede in dem Status vor Behandlung zwischen den beiden Gruppen. Vom 11. bis 14. Monat konnten 50 % der Routinefalle and 88 % der Studien-fälle nachbeobachtet werden, von letzteren alle nach 12 Monaten, von ersteren 32 %.
Im ersten Jahr gab es 19 (6 %) Sterbefälle in der Routinegruppe and sieben (2 %) in der Studiengruppe, 18 (6 %) and 12 (4 %) gingen fur dauernd aus der Beobachtung verloren.
Nach einem Jahr waren 70% der 89 Routinefalle and 78% der 172 Studienfälle mit TH-Regime and Nachuntersuchung zwischen 11 and 14 Monaten in der Kultur negativ, mit dem STH-Regime entsprechend 76 % von 86 and 96 % von 85.
Ein gröβBerer Anteil von Patienten der Routinegruppe als der Studiengruppe wurde kurzfristig behandelt; das TH-Regime erhielten 19 % and 4 % kürzer als sechs Monate. In beiden Gruppen gab es sowohl fur das TH-wie fur das STH-Regime eine Beziehung zwischen Negativierungsrate in der Kultur and Behandlungsdauer mit dem TH-Regime. Durch multiple Regressionsanalyse ließ sick zeigen, dap dieser Faktor in der Routinegruppe das Ergebnis für beide Behandlungsregime am stärksten beeinfluβte, wahrend in der Studiengruppe die Dauer der Streptomycinbehandlung ohne prognostische Bedeutung war.
Es ergibt sich die Schlußfolgerung, dap der Nutzen, den eine anfängliche Streptomycinbehandlung unter den Bedingungen einer kontrollierten klinischen Studie erbringt, den Routinefällen, die Streptomycin erhielten, nicht zugute kam, well in der anschlieβenden TH-Phase der Chemotherapie die Medikamenteneinnahme unzulänglich war.
Se compararon 311 pacientes incorporados a una Encuesta, con bacterioscopia y cultivos positivos y tratados con los esquemas de rutina en Kenya (1964/1965), saber, thioacetazon con isoniazida (TH) o bien este regimen con el agregado de estreptomicina (STH), con los resultados obtenidos en 283 pacientes comparables, tratados en Kenya, en dos Ensayos clínicos controlados (el Ensayo).
No había diferencias importantes en las características clinicas, previas al tratamiento, en los pacientes de la Encuesta y del Ensayo. Entre 11 y 14 meses, el 50 % de los pacientes de la Encuesta y el 88 % de los del Ensayo tenían un control evolutivo, y a los 12 meses lo tenían el 32 % de los primeros y el total del último grupo.
Al cabo del primer ano hubo 19 (6 %) muertes en la Encuesta y 7 (2 %) en el Ensayo; 18 (6 %) y 12 (4 %) respectivamente, fueron perdidos de vista definitivamente.
Al año, el 70 % de 89 pacientes de la Encuesta y el 78 % de 172 del Ensayo, del regimen TH, controlados entre los 11 y 14 meses, tenian cultivos negativos, frente a 76 % sobre 86 y 96 % sobre 85 en el regimen STH.
Una mayor proportion de pacientes tuvo lapsos más cortos de quimioterapia en la Encuesta que en el Ensayo ; el 19 % y el 4 %, respectivamente, en el regimen TH recibieron menos de seis meses de tratamiento. Tanto en la Encuesta como en el Ensayo y para ambos regímenes terapduticos, hubo una relación entre la conversíon bacteriológica (al cultivo) y la duración del tratamiento. El conjunto de los exámenes en la poblaciń de la Encuesta mostró que la duracion del tratamiento fué el factor de mayor influencia en ambos esquemas y que la duración de la estreptomicina no tenía el factor de mayor influencia en la Encuesta.
Se concluye que el beneficio que confiere un periodo inicial de estreptomicina en un ensayo clinico controlado no to obtienen los pacientes de la Encuesta que reciben estreptomicina debido a la incapacidad en el regimen TH para continuar el tratamiento
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We are grateful for the co-operation of the numerous physicians and laboratory workers in East Africa who participated in the four chemotherapy investigations. They are listed in the main reports of the studies. The studies were co-ordinated in East Africa by Professor A. W. Williams, The Department of Medicine, Makerere College Medical School, Kampala; succeeded by Dr. P. W. Kent, The East Africa Tuberculosis Investigation Centre, Nairobi. The following British Medical Research Units co-operated in London: Tuberculosis Research Unit: Drs. H. Bunjé. Wallace Fox, Joan Hefferenan, J. Pepys and A. Wiener. Unit for Research on Drug Sensitivity in Tuberculosis: Drs. Jean M. Dickinson, D. A. Mitchison, and J. B. Selkon. Statistical Research Unit: Miss B. J. Kinsley, Dr. Ian Sutherland and Miss Ruth Tall. Radiological assessments were made in London by Dr. G. Simon.
The report was prepared by Dr. D. A. Mitchison and Miss Ruth Tall and should be referred to as: East African British Medical Research Council Pretreatment Drug Resistance Report (1963), Tubercle, Lond., 44, 393.