Elsevier

Tubercle

Volume 50, Issue 2, June 1969, Pages 144-158

Original article
Absorption, metabolism and excretion of pyrazinamide in man

https://doi.org/10.1016/0041-3879(69)90020-8Get rights and content

Abstract

Countercurrent distribution studies demonstrated that after oral dosage with pyrazinamide only two nitroprusside-reacting compounds are excreted in the urine: unchanged pyrazinamide and its metabolite pyrazinoic acid.

Sensitive and specific chemical methods are described for the determination of pyrazinamide and pyrazinoic acid in serum and urine, based on differential solvent extraction followed by reaction with alkaline nitroprusside.

These methods were used to study the pharmacology of pyrazinamide in patients participating in a clinical trial in East Africa in which pyrazinamide (with streptomycin) was given in doses of 0·5 g. thrice daily, l·5 g. daily and 3 g. on alternate days. Peak serum concentrations of pyrazinamide occurred at about two hours and were proportional to the dose of pyrazinamide. On each of these regimens, patients excreted about 4% of the dose unchanged and about 30% as pyrazinoic acid. After three hours, serum pyrazinamide concentrations fell exponentially with half-lives having a mean of about six hours. The serum concentrations of pyrazinamide expected with each of the regimens were calculated and the clinical implication of these findings are discussed.

Two detailed pharmacokinetic studies were also undertaken at an interval of three years on a healthy British subject, which demonstrated the constancy of the absorption, metabolism and excretion of pyrazinamide. The fall with time in the urinary excretion of pyrazinamide and pyrazinoic acid paralleled the decreasing serum concentrations of these compounds. In the serum, the maximum concentration of pyrazinoic acid was much less than that of the unchanged drug.

Résumé

Des études de distributions ont démontré qu'aprés une prise orale de pyrazinamide, deux composés seulement réagissant au nitroprussiate sont excrétés dans l'urine: le pyrazinamide non dégradé et son métabolite l'acide pyrazinoïque.

Des méthodes chimiques sensibles et spécifiques sont décrites pour la détermination du pyrazinamide et de l'acide pyrazinoïque dans le serum et l'urine, méthodes basées sur l'extraction différencielle en solvant suivie d'une réaction au nitroprussiate de soude.

Ces méthodes ont été utilisées pour étudier la pharmacologie due pyrazinamide chez les malades participant à un essai clinique en Afrique Orientale, dans lequel le pyrazinamide (avec la streptomycine) a été donnéà la dose de 0,5 g. trois fois par jour, 1 g. 5 par jour et 3 g. tous les deux jours. On obtenait aprés deux heures un pic sérique proportionnel aux doses de pyrazinamide. Dans chacun de ces régimes thérapeutiques les malades excrétaient environ 4% de la drogue sous une forme inchangée et environ 30% sous forme d'acide pyrazinoïque. Après trois heures, les concentrations sériques de pyrazinamide avaient décru exponentiellement aver une demi-vie moyenne d'environ six heures. Les concentrations sériques de pyrazinamide attendues avec chacun des régimes ont été calculées Les conséquences cliniques de ces résultats sont discutées.

Deux études pharmacocinétiques détaillées ont été aussi entreprises, à intervalles de trois ans sur un sujet britannique sain. Elles ont démontré la constance de l'absorption, du métabolisme et de l'excrétion du pyrazinamide. La chute avec le temps de l'excrétion urinaire du pyrazinamide et de l'acide pyrazinoïque suit parallèlement la décroissance des concentrations sériques de ces composés. Dans le serum, la concentration maximum d'acide pyrazinoïque a été bien moindre que celle de la drogue sous sa forme inchangée.

Resumen

Estudios de diferente naturaleza demostraron que despues de la ingestion oral de la-pirazinamida solamente se excretan por la orina dos compuestos que reaccionan con el nitroprusiato: pirazinamida integra y su metabolito, el acido pirazinoico.

Se describen metodos quimicos sensibles y especificos para la determinación de la pirazinamida y del acido pirazinoico en suero y orina, basados en la extracciń con solventes diferenciables seguidos de una reacción con nitroprusiato alcalino.

Se usaron estos métodos para estudiar la farmacología de la pirazinamida en pacientes que participaron en un estudao en Africa Oriental y a quienes se les suministró pirazinamida (con estreptomicina) en dosis de 0.50 g., tres veces por día, 1.5 g. por dia y 3 g., dia por medio. Los picos de la concentracion de pirazinamida se producian alrededor de las 2 horas y eran proporcionales a la dosis de la droga. En todos los regimenes los pacientes excretaban alrededor del 4% de la dosis como droga integra y alrededor del 30% como acido pirazinoico. A las 3 horas la concentracion de pirazinamida disminuyó, para reducirse a la mitad alrededor de las 6 horas. Se calcularon ]as concentraciones séricas de pirazinamida alcanzables con cada regimen y se discuten las repercusiones clinicas de estos hallazgos.

Se efectuaron tambien dos estudios farmacoquinéticos detallados, con tres años de intervalo, en un sujeto británico sano que demostraron la constancia de la absorción, metabolismo y excreción de la pirazinamida. El descenso de la excreción urinaria de la pirazinamida y del ácido pirazinoico corren paralelos con el descenso de la concentracíon en suero de estos componentes. En el suero, la concentracion maxima de acido pirazinoico fué mucho menor que la de la droga íntegra.

Zusammenfassung

Rückstromverteilungsstudien zeigten, daβ nach oraler Gabe von Pyrazinamid nur zwei mit Nitroprussid reagierende Verbindungen im Urin ausgeschieden werden: Unverän-dertes Pyrazinamid und sein Metabolit Pyrazolcarbonsäure.

Empfindliche and spezifische chemische Methoden werden beschrieben, um Pyrazinamid und Pyrazolcarbonsäure zu bestimmen, beruhend auf dem Prinzip der fraktionierten Extraktion, auf die eine Reaktion mit alkalischem Nitroprussid folgt.

Diese Verfahren werden angewendet, um die Pharmakologie des Pyrazinamids bei Patienten zu studieren, die an einer klinischen Versuchsreihe in Ostafrika teilnahmen und Pyrazinamid (mit Streptomycin) erhielten and zwar in Dosen von dreimal 0,5 g täglich, oder 1,5 g täglich oder jeden zweten Tag 3 g. Die höchste Serumkonzentration von Pyrazinamid wurde nach etwa zwei Stunden erreicht und war proportional zur Pyrazinamiddosis. Bei jedem der genannten Regime schieden die Patienten ungefähr 4% des Medikaments unverändert und rund 30% als Pyrazolcarbonsaure aus. Nach drei Stunden fielen die Serumkonzentrationen von Pyrazinamid exponentiell ab mit durchschnittlichen Halbwertszeiten von etwa sechs Stunden. Die mit jedem der genannten Regime zu erwartenden Serum konzentrationen wurden berechnet. Die klinische Bedeutung dieser Resultate wird diskutiert.

Mit einem Intervall von drei Jahren wurden bei einem gesunden Briten zwei eingehende pharmakokinetische Studien unternommen, dabei erwiesen sich Resorption, Metabolismus und Ausscheidung von Pyrazinamid als konstant. Die verringerte Ausscheidung von Pyrazinamid und Pyrazolcarbonsäure im Urin ging mit den rücklaufigen Serumkonzentrationen parallel. Im Serum lag die Höchstkonzentration der Pyrazolcarbonsäure immer viel niedriger als die des nicht veränderten Präparats.

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    These authors express the opinion that the similar PZA concentrations found in their study across a range of childrens’ ages indicate a one compartment model for the disposition of PZA and that dosing should probably be based on body weight rather than body surface area. The findings of Ellard (1969) support this opinion.32 The study of Roy et al was carried out in India amongst children of aged 6–12 years (Mean 7.9) receiving a PZA dosage of 35 mg/kg body weight; a Cmax of 41.2 (±11.8) μg/ml, a Tmax of 2.9 (±1.7) h and a T1/2 of 10.9 (±4.5) h were reported.35

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    2008, Journal of Pharmaceutical Sciences
    Citation Excerpt :

    The parent drug, but not its metabolites, are filtered and afterwards actively reabsorbed by the kidneys.27, 63 Within 24 h, the urinary recovery is about 30–40% of an oral dose.32, 65, 72, 74 The API was not detected in the stools after oral administration.32

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